El receptor de dioxina (AhR) es una proteína que interviene en fisiología celular y en la homeostasis orgánica, además de desarrollar un papel relevante en cánceres por exposición a ambientes tóxicos ambientales de origen químico. Sin embargo, el modo en que este receptor afecta al crecimiento tumoral y a su metástasis estaba por determinar. Con la finalidad de facilitar el desarrollo de herramientas de diagnóstico y terapéuticas en un cáncer de creciente incidencia en la población como es el caso del melanoma, el Grupo de Investigación de Biología Molecular del Cáncer (BIMOCAN) de la Universidad de Extremadura, ha llevado a cabo un estudio del comportamiento del receptor de dioxina en este cáncer. Los resultados publicados en la revista Carcinogenesis han demostrado que el receptor de dioxina (AhR)  juega un papel importante en la célula porque inhibe o suprime el crecimiento de las células de melanoma y su posterior metástasis.

Grupo de investigación de la UEx - BIMOCAN

Los investigadores han observado de manera comparativa cómo en células malignas de melanoma de ratón, modificadas genéticamente para expresar niveles muy bajos del receptor de dioxina, desarrollan tumores más grandes y más metastáticos, mientras que un aumento en el nivel de dicha proteína produce el efecto contrario, inhibiendo el desarrollo tumoral y su diseminación. Los investigadores han concluido que el receptor bloquea el desarrollo del tumor porque la presencia de la proteína impide que la célula tumoral migre, y lo que es muy importante, porque bloquea la producción de células madres tumorales.

El equipo de investigadores, coordinado por Pedro Fernández-Salguero y en colaboración con el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Infanta Cristina dirigido por el Dr. Javier Sáenz Santamaría, ha analizado también muestras de melanomas humanos y ha podido constatar que los melanomas con mayor grado de malignidad presentan menores niveles de receptor de dioxina, “puesto que el tumor “apaga” la proteína y la inhibe para que no impida su crecimiento”, ha explicado Fernández-Salguero.  En base a esta investigación, los científicos proponen que el receptor de dioxina puede ser considerado un marcador molecular en el melanoma, ya que según el investigador de la UEx, “puede aportar información sobre cómo va a progresar la enfermedad, con un posible valor diagnóstico y pronóstico, e incluso terapéutico, pues permitiría el desarrollo de moléculas que se unan a la proteína y cambien su actividad”.

Ahora, la investigadora del mismo grupo María Contador está estudiando la relación entre la expresión de esta proteína celular con otras proteínas que también tienen un papel en el desarrollo del melanoma, con el objetivo de proponer un patrón de expresión de proteínas que pueda ser predictivo del  desarrollo de la enfermedad.

Esta investigación ha contado con la colaboración del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Infanta Cristina, del Centro de Investigación del Cáncer (USAL-CSIC) y de la Universidad de Murcia.

Referencia:

María Contador-Troca, Alberto Alvarez-Barrientos1, Eva Barrasa, Eva M. Rico-Leo, Inmaculada Catalina-Fernández, Mauricio Menacho-Márquez, Xosé R. Bustelo, José C. García-Borrón, Aurea Gómez-Durán, Javier Sáenz-Santamaría and Pedro M. Fernández-Salguero. “The dioxin receptor has tumor suppressor activity in melanoma growth and metastasis”. Carcinogenesis (2013) 34 (12):2683-2693.doi: 10.1093/carcin/bgt248

James E. Rothman, Randy W. Schekman y el alemán (de origen, aunque residente en EEUU) Thomas  Südhof, han contribuido al conocimiento de las numerosas rutas, precisas y controladas, que envían diferentes proteínas, hormonas y, en general, moléculas a distintas partes de la célula y al microentorno extracelular. Como explica la Academia Sueca, cada célula es una fábrica que produce y exporta moléculas. Estas moléculas se transportan en pequeños paquetes  llamados vesículas. Los tres investigadores han descubierto los principios moleculares que permiten que el transporte en la célula se lleve al lugar y momento adecuado.

“Dentro de la célula los receptores “viajan” en rutas, que están juntas pero no mezcladas, hasta la membrana plasmática para localizar y activar una amplia variedad de complejos proteicos. Se produce una compartimentalización de vesículas cargadas de moléculas tanto para aquellas que permanecen dentro de la célula como para las que son exportadas al exterior,” explica Fernández Salguero. Las vesículas se asocian y fusionan con diferentes membranas celulares, y son ellas las que trasladan la carga entre compartimentos intracelulares o hacia el medio exterior si se unen a la membrana celular externa. Esto es de gran importancia, ya que desencadena la activación de las neuronas en el caso de que las sustancias liberadas sean neurotransmisores, o controla el metabolismo, en el caso de las hormonas. “A través de las rutas de secreción, la célula envía proteínas al medio intracelular o las capta de zonas extracelulares. Un caso muy característico es la liberación de neurotransmisores a la hendidura sináptica durante la transmisión del impulso nervioso. Los neurotransmisores se secretan y acumulan en regiones concretas de las neuronas pre sinápticas, cuando llega el impulso nervioso hay una acumulación de vesículas de neurotransmisores en regiones cercanas a la membrana que siguen una ruta de secreción concreta, y actúan para señalizar”, continua el investigador.

Este transporte celular también está implicado en la señalización por insulina y en la captación de glucosa por la célula para obtener energía. “Hay una ruta de secreción concreta por la que los receptores que introducen la glucosa en la célula viajan en vesículas cuya trayectoria las dirige a la membrana plasmática para captar la glucosa. En la diabetes, sobre todo de tipo II, esa ruta de secreción está alterada, de forma que las vesículas no transportan correctamente las moléculas de receptor hasta la membrana, constituyendo una de las causas de este tipo de diabetes”, comenta Fernández Salguero.

Sin embargo, los estudios del transporte celular no son sólo de aplicación en enfermedades metabólicas o neurodegenerativas, también son de interés en la investigación del cáncer. Oncogenes que pertenecen a la misma familia se mueven dentro de la célula por rutas vesiculares distintas. Según el investigador de la UEx, se cree que cuando este tráfico sucede de manera irregular puede contribuir a diferentes tipos de tumores, donde una forma concreta de oncogén sigue una ruta de movilización anómala dentro de la célula. Conocer esas rutas de movimiento vesicular de proteínas puede explicar por qué ciertos tipos de cánceres se ven afectados en mayor o menor medida por un oncogén y no por otros de la misma familia.

El tráfico vesicular interno es también importante para la captación de moléculas fuera de la célula. En inmunología, interviene en la entrada viral y en la liberación de moléculas y su distribución para que reconozcan los antígenos y los linfocitos.

Los procesos de señalización celular coordinan de manera precisa el trabajo de la célula. Los tres investigadores galardonados han descubierto un proceso fundamental en la fisiología celular, puesto que una alteración en este sistema de transporte trasporte está relacionado  con enfermedades neurológicas, diabetes y trastornos inmunológicos.

Un mejor conocimiento genético y molecular de los tumores y la secuenciación del genoma del paciente permitirán desarrollar dianas terapéuticas de uso individualizado en un futuro próximo. De esta manera se garantiza una adaptación y mayor efectividad del tratamiento en cada paciente y se evitarán las reacciones adversas y efectos secundarios de las terapias generalizadas.

En el marco del proyecto La Universidad Responde, el catedrático Pedro Fernández Salguero, profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UEx y coordinador del Grupo de Investigación BIMOCAN, Biología Molecular del Cáncer, nos explica el progreso hacia la medicina individualizada en la lucha contra el cáncer en este vídeo de tres minutos de duración http://www.youtube.com/user/comunicacionuex
Pedro Fernández Salguero, fue reconocido en 2010 con el premio de excelencia tecnológica por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos por sus investigaciones sobre el cáncer. Durante su estancia en este país, al que acudió gracias a una beca postdoctoral, el investigador de la UEx diseñó junto al doctor Frank González, del Laboratory of Metabolism, National Cancer Institute, un test diagnóstico genético patentado capaz de detectar los efectos tóxicos que pueden producir en pacientes de cáncer ciertos tratamientos de quimioterapia.
La Universidad Responde es un proyecto interuniversitario de pequeños microespacios audiovisuales de tres minutos de duración. El objetivo de esta iniciativa divulgativa no es otro que dar respuesta ciudadana a conceptos científicos relacionados con algunos de los temas que más preocupan a la sociedad tales como la economía, la salud o el medio ambiente.

Durante 10 semanas, la UEx publicará un vídeo semanal. Descubre en el siguiente enlace https://vimeo.com/channels/441476 los vídeos publicados en los últimos quince días sobre  la prima de riesgo y la crononutrición.

En la Universidad de Extremadura, el laboratorio coordinado por Pedro Fernández-Salguero, catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, está actualmente llevando a cabo una investigación en colaboración con el Centro Nacional Investigaciones Oncológicas (CNIO) sobre la acción de una determina proteína capaz de modificar el patrón de la reprogramación celular, realizada precisamente por los investigadores extremeños siguiendo la técnica del premio Nobel Yamanaka. Según  Fernández-Salguero, la reprogramación celular rompió el dogma en biología de que la diferenciación celular terminal era irreversible, es decir, una vez que una célula adopta un destino concreto hacia por ejemplo, una célula neuronal o hepática,  ya no puede revertir el proceso y volver al estadio inicial de pluripotencialidad o de adoptar diferentes fenotipos celulares. Yamanaka, que continuó las investigación de Gurdon, demostró en 2006 que este proceso se puede revertir, al menos parcialmente, de tal manera que, una célula diferenciada de la piel de una persona mediante su reprogramación genética puede adquirir un fenotipo “desdiferenciado” idóneo para diferenciarla hacia un tipo celular distinto. Sólo es necesario introducir 4 genes a una célula adulta para activar la reprogramación y conseguir el estadio de célula madre pluripotente.

La importancia de las células reprogramadas radica en que con la técnica de Yamanaka, cualquier célula diferenciada de un tejido humano puede reprogramarse hacia un estadio pluripotencial, para convertirse en otra célula del cuerpo,  introducir una modificación genética y reprogramarla para eliminar una patología del paciente en ese tejido.

Ciertos inconvenientes rodean la reprogramación celular. De acuerdo con Fernández- Salguero,  investigaciones recientes demuestran que la reprogramación no es total, por eso no se les denomina células madres sino células pluripotenciales o iPS, que al no ser 100% embrionarias tienen limitada por tanto, su capacidad de desarrollar diferentes tejidos o de diferenciarse a distintos  tipos celulares. Además, “la célula diferenciada posee la memoria epigenética de la célula en cuestión, memoria que no se elimina  completamente durante la reprogramación”, señala el profesor. Ciertos laboratorios han observado que las células pluripotenciales reprogramadas tienen más capacidad de inducir tumores porque la reparación epigenética no se lleva de manera completa. La epigenética hace referencia a  las modificaciones que se producen en los genes que no afectan a la secuencia  de nucleótidos del gen, son cambios inducidos por el medio ambiente y por la propia célula sobre todo. “Si tuviéramos un dictado de letras, las combinaciones de letras formarían el gen y cómo se modifican esas letras sería la epigenética”, explica el investigador.

Conviene distinguir la reprogramación celular de la técnica a partir de células madre ya que ambas están muy relacionadas pero son diferentes. La técnica con células madre permite diferenciar las células hacia un tipo celular de interés, por ejemplo, diferenciar las células madre hacia epitelio normal para fabricar células cardíacas para regenerar un infarto de miocardio. La técnica de Yamanaka parte de células adultas ya diferenciadas y reprogramarlas hacia un estadio de menos diferenciación, pluripotencial.

Fernández-Salguero resalta que es un premio muy merecido puesto que abre muchas posibilidades terapéuticas. Sin embargo, hay que ser cautelosos, como así lo refleja el propio Yamanaka en artículos divulgativos recientes,  se desconoce el comportamiento a largo plazo de las células reprogramadas  así como los posibles efectos secundarios en el paciente.   Según apunta el investigador de la UEx, el propio Yamanaka alerta sobre empresas que ofrecen terapias basadas en la reprogramación celular en pacientes sin control riguroso tanto en investigación básica, como clínica y preclínica.

Referencia:

Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(06)00976-7